Tout sur la DPP-4 circulante…

La DPP-4 (Dipeptidyl peptidase-4) est une enzyme clef de l’homéostasie glucidique par son activité de dégradation des incrétines, dont l’inhibition est le mode d’action d’une classe thérapeutique largement utilisée.

La DPP-4 existe sous une forme soluble, circulante, dont la source tissulaire est diverse : tissu adipeux (la concentration circulante de DPP-4 est augmentée dans l’obésité), foie, endothélium, certaines cellules sanguines, entre autres. Les inhibiteurs de la DPP-4 augmentent sa concentration circulante, ce que l’on pourrait naïvement croire le fait d’un rétrocontrôle. C’est vrai, mais c’est plus compliqué. On se rappelle aussi que la DPP-4 joue un rôle dans l’inflammation, son activité, localement, étant associée à l’inflammation locale et surtout ses substrats incluant des protéines de l’inflammation.

Une hypothèse a été formulée récemment : la DPP-4 soluble serait une adipokine, produite en particulier par le foie en réponse mal-adaptative à sa surcharge stéatosique, qui serait ainsi sécrétée et véhiculerait un message vers le tissu adipeux, y entretenant dans un cercle vicieux l’inflammation qui s’y associe à l’insulinorésistance. Cette série d’expériences qui repose sur l’étude de souris, dont le gène de la DPP-4 a été rendu inopérant dans le tissu adipeux, le foie, etc. spécifiquement, invalide pour partie cette hypothèse.

Première trouvaille, même chez l’obèse, le tissu adipeux n’est qu’une source négligeable de DPP-4 circulante. Celle-ci est augmentée dans l’obésité… en provenance du foie. Deuxièmement, si l’inflammation du tissu adipeux (et aussi du foie) est en effet atténuée chez les souris KO dans les hépatocytes pour le gène de la DPP-4… ça n’a pas d’impact sur leur homéostasie glucidique ! De plus, le médiateur foie-tissu adipeux de l’effet anti-inflammatoire de la perte hépatique de la DPP-4… n’est pas la DPP-4 circulante, mais un ou d’autres facteurs non identifiés. Tout sur la DPP-4 circulante… reste à éclaircir, mais ne semble pas critique pour les diabétologues pragmatiques.

Varin EM et al. Cell Metab. 2018 Nov 1 [Epub ahead of print] [Article en accès libre.]