Étude DRIVE AHEAD

L’association doravirine/lamivudine/fumarate de ténofovir disoproxil est non inférieure à l’association éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement : résultats à la semaine 48 de l’essai DRIVE-AHEAD ¹

Méthodologie de l’étude

Étude de non-infériorité de phase III, randomisée en double aveugle, conduite dans 126 centres présents dans 23 pays, réalisée chez des patients VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral.^2,3

Schéma de l’étude

Durée de l’étude : 96 semaines.
Seuls les résultats à 48 semaines sont présentés. L’analyse d’efficacité porte sur la population FAS (full analysis set). ^2#

Facteurs de stratification ³ :

• Taux plasmatique initial d’ARN du VIH-1 (≤ 100 000 ou > 100 000 copies par mL).
• Présence d’une co-infection chronique par l’hépatite B et/ou C (oui ou non).

^# La population FAS était composée de tous les sujets randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude et disposant de données initiales pour les analyses nécessitant des données initiales.

Critères d’évaluation

Critère d’efficacité ^4,5,6

• Proportion de patients avec un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48* (retenu par la FDA comme critère principal d’évaluation).
• Efficacité en fonction des facteurs d’inclusion :
  • Taux d’ARN du VIH-1 ≤ 100 000 ou > 100 000 copies/mL
  • Taux d’ARN du VIH-1 ≤ 100 000 ou > 100 000 copies/mL
  • Nombre de cellules CD4 ≤ 200 ou > 200 cellules/μL
  • Traitement de fond par INTI
  • Co-infection VHB et/ou VHC

Autres critères d’efficacité ^4,6

• Proportion de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 < 40 copies/mL à la semaine 48* (retenu par l’EMA comme critère principal d’évaluation).
• Variation du nombre de cellules T CD4 à la semaine 48 par rapport au nombre initial.

La diminution de l’ARN du VIH-1 à de faibles niveaux (< 50 copies/mL) a été démontrée dans de nombreux essais cliniques visant à préserver le système immunitaire et à prévenir le développement des infections opportunistes et la progression de la maladie. Dans les études pivotales avec la doravirine, le test ARN VIH-1 (Abbott RealTime HIV-1 Assay) avait une limite de quantification inférieure à 40 copies/mL.
Ainsi, dans le rapport d’étude clinique, les résultats présentés concernent aussi bien la proportion de patients ayant atteint un taux d’ARN-VIH < 50 copies/mL que ceux avec un taux d’ARN-VIH < 40 copies/mL. Ces résultats sont repris par l’EMA. Toutefois, l’EMA a retenu comme critère principal d’évaluation de l’efficacité la proportion des patients ayant atteint un taux d’ARN du VIH-1 < 40 copies/mL.^2,7

Critères exploratoires ⁸

• Proportion de patients atteignant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 200 copies/mL à la semaine 48*.
• Temps écoulé jusqu’à la perte virologique.
• Développement de la résistance virale aux médicaments de l’étude chez les patients en échec virologique.

Critères de tolérance ⁸

• Incidence des événements indésirables.
• Variation des paramètres lipidiques à jeun : cholestérol-LDL, cholestérol non-HDL, cholestérol total, triglycérides, cholestérol-HDL à la semaine 48 par rapport aux valeurs initiales^#.
• Proportion de patients présentant des événements indésirables neuropsychiatriques dans 3 catégories pré-spécifiées (vertiges, troubles du sommeil et troubles sensoriels) : co-critère de jugement principal.
• Proportion de patients présentant des événements indésirables neuropsychiatriques dans 2 catégories supplémentaires (dépression/suicide/automutilation et psychose/troubles psychotiques).
• Proportion de patients interrompant l’étude pour cause d’événements indésirables.

* Tel que défini par US Food Drug Administration (FDA) snapshot algorithm.
^# Les analyses statistiques étaient prédéfinies uniquement pour le cholestérol-LDL et le cholestérol non-HDL.

Critères d’éligibilité

Critères d’inclusion, notamment ⁹ :

• Patients adultes (≥18 ans) infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement anirétroviral.
• Taux plasmatique initial d’ARN du VIH-1 ≥ 1 000 copies/mL (dans les 45 jours précédant le traitement dans le cadre de l’étude).
• Concentration de phosphatases alcalines ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale.
• Concentration des aminotransférases ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale.
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (pour les femmes) ou ≥ 10,0 g/dL (pour les hommes).
• Clairance initiale de la créatinine ≥ 50 mL/min.
• Faible probabilité de tomber enceinte

Critères d’exclusion, notamment ⁹ :

• Patients précédemment traités pour une infection virale autre que le VIH-1.
• Patients prenant des médicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs.
• Résistance connue ou documentée à l’un des composants du schéma de l’étude.
• Patients présentant une hépatite aiguë active.
• Patients présentant une insuffisance hépatique ou une cirrhose et un score de Child-Pugh de classe C ou un score de Pugh-Turcotte > 9.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Patients consommant des drogues illicites ou récréatives, ou ayant un passif récent avec des drogues, ou ayant une dépendance à l’alcool.

Caractéristiques des patients à l’inclusion ^1,3

DELSTRIGO® est une option thérapeutique de deuxième intention, chez les patients adultes et les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans, et pesant au moins 35 kg, infectés par le VIH-1, dont la charge virale est ≤ 100 000 copies/mL, sans preuve antérieure ou actuelle de résistance aux INNTI, à la lamivudine ou au ténofovir. DELSTRIGO® est une option thérapeutique lorsqu’un INNTI est indiqué et la prescription de la rilpivirine non appropriée, notamment pour des raisons d’interaction médicamenteuse. DELSTRIGO® contient du ténofovir disoproxil fumarate. Ainsi chez l’adolescent et les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 30 mL/min), en raison du risque important de néphrotoxicité et de retentissement sur la minéralisation osseuse, voire sur la croissance de l’enfant, DELSTRIGO® représente une option thérapeutique uniquement en cas d’impossibilité de prescrire les médicaments n’exposant pas à un risque d’atteinte rénale et osseuse. DELSTRIGO® doit être utilisé sous surveillance de la fonction rénale, du métabolisme phosphocalcique et des paramètres lipidiques.⁵

DOR/3TC/TDF = 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil ;
EFV/FTC/TDF = 600 mg d’éfavirenz, 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil.
* Sur les 734 patients randomisés, 6 patients n’ont pas reçu de traitement et ont été exclus (4 patients dans le groupe DOR/3TC/TDF et 2 patients dans le grouope EFV/FTC/TDF).

Résultats du critère principal d’efficacité

Efficacité démontrée
Non-infériorité de l’association DOR/3TC/TDF versus association EFV/FTC/TDF ⁶

La proportion de patients atteignant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48^*3,6 étaient de :

• 84,3 % (307/364) des patients du groupe DOR/3TC/TDF
• 80,8 % (294/364) des patients du groupe EFV/FTC/TDF

DOR/3TC/TDF = 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil ;
EFV/FTC/TDF = 600 mg d’éfavirenz, 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil.
* Résultats obtenus par analyse Snapshot.

Efficacité démontrée en fonction des facteurs à l’inclusion ⁵
(Taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48)*

DOR/3TC/TDF = 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil ;
EFV/FTC/TDF = 600 mg d’éfavirenz, 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil.
* Résultats obtenus par analyse Snapshot.

Résultats des autres critères d’efficacité

Efficacité démontrée
Non-infériorité de l’association DOR/3TC/TDF versus association EFV/FTC/TDF⁴

La proportion de patients atteignant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 40 copies/mL à la semaine 48^*6 étaient de :

• 84 % (n = 364) des patients du groupe DOR/3TC/TDF 
• 80 % (n = 364) des patients du groupe EFV/FTC/TDF

Variation moyenne du nombre de lymphocytes T CD4+ par rapport à la valeur initiale à la semaine 48 ^*1,4 :

→ Similaire dans les deux groupes :

• 198 cellules/mm3 dans le groupe DOR/3TC/TDF (n = 364)• 188 cellules/mm3 dans le groupe EFV/FTC/TDF (n = 364)

(Différence à la semaine 48 : 10,1 ; IC95 % -16,1 à 36,3)

DOR/3TC/TDF = 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil ;
EFV/FTC/TDF = 600 mg d’éfavirenz, 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil.
* Résultats obtenus par l’approche Snapshot.

Résultats des critères exploratoires

Nombre de patients atteignant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 200 copies/mL à la semaine 48 :

→ Similaire dans les deux groupes^*11 :

• 86,0 % (313/364) des patients du groupe DOR/3TC/TDF
• 82,7 % (301/364) des patients du groupe EFV/FTC/TDF

(Différence 3,3 % ; IC95 % -2,0 à 8,6)

Risque de perte de la réponse virologique (TLVOR)† à la semaine 48 :

→ Similaire dans les deux groupes ¹¹ :

• 58/364 patients du groupe DOR/3TC/TDF
• 73/364 patients du groupe EFV/FTC/TDF

Log-rank p = 0,138

Nombre de patients présentant un échec virologique (PDVF)‡ à la semaine 48 :

→ Similaire dans le groupe DOR/3TC/TDF ¹² :

• 6,1 % (22/364) des patients du groupe DOR/3TC/TDF
• 3,8 % (14/364) des patients du groupe EFV/FTC/TDF

Test de résistance réalisé chez 23 des 36 patients ayant un PDVF à la semaine 48 (13 patients du groupe DOR/3TC/TDF et 10 patients du groupe EFV/FTC/TDF) ¹¹ :

• 7 patients du groupe DOR/3TC/TDF ont présenté des mutations associées à une résistance à la doravirine ; 6 des 7 patients présentaient également une résistance génotypique à la lamivudine et/ou au ténofovir.
• 9 patients du groupe EFV/FTC/TDF ont présenté des mutations associées à une résistance à l’éfavirenz ; 5 des 9 patients présentaient également une résistance phénotypique et/ou génotypique à l’éfavirenz et aux INTI (lamivudine et ténofovir).

DOR/3TC/TDF = 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil ;
EFV/FTC/TDF = 600 mg d’éfavirenz, 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil.
* Résultats obtenus par analyse Snapshot.
† Pour les sujets dont les taux d’ARN du VIH-1 confirmés étaient inférieurs à 50 copies/mL (sur deux visites consécutives), TLOVR est le temps entre le jour 1 et la première de deux valeurs consécutives (à au moins une semaine d’intervalle) au-dessus de 50 copies/mL ou une perte de suivi après avoir atteint un taux d’ARN du VIH-1 confirmé inférieur à 50 copies/mL. Pour les sujets qui atteignent et maintiennent un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL, TLOVR est censuré au moment de la dernière visite disponible. Pour les sujets n’ayant jamais atteint des niveaux confirmés d’ARN du VIH-1 inférieurs à 50 copies/mL (sur deux visites consécutives), TLOVR est le temps 0.
‡ L’échec virologique défini au protocole (PDVF = protocol-defined virologic failure) consistait en un rebond virologique (confirmation d’un taux d’ARN-VIH-1 ≥ 50 copies/mL après une réponse initiale correspondant à un taux d’ARN-VIH-1 < 50 copies/mL à tout moment pendant l’étude) ou une non-réponse (confirmation d’un taux d’ARN-VIH-1 ≥ 200 copies/mL à la semaine 24 ou 36 ou confirmation d’un taux d’ARN-VIH-1 ≥ 50 copies/mL à la semaine 48)

Résultats de tolérance ^13,14

• Le nombre d’événements indésirables liés au médicament est moins important avec l’association DOR/3TC/TDF (31,0 % vs 62,9 %).
• Le nombre d’arrêts de traitement liés aux événements indésirables est moins important avec l’association DOR/3TC/TDF (3,0 % vs 6,6 %).

• Des hyperbilirubinémies ont été plus fréquemment rapportées dans le groupe DOR/3TC/TDF que dans le groupe EFV/FTC/TDF (7,2 % vs 0,3 %). Ces anomalies ont été pour la plus grande majorité d’intensité modérée à faible (grades 1 et 2) et transitoires.⁵
• L’incidence des éruptions cutanées est plus faible avec l’association DOR/3TC/TDF (4,7 % vs 12,1 %)

EI = événement indésirable ; DOR/3TC/TDF = 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil ;
EFV/FTC/TDF = 600 mg d’éfavirenz, 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil.
* Déterminé par l’investigateur comme étant lié au traitement à l’étude.
† Aucun des décès n’a été considéré comme étant lié au traitement à l’étude.
‡ Le total d’une catégorie comprenait tous les événements indésirables de la catégorie, quelle que soit l’incidence.

Événements indésirables neuropsychiatriques ¹³

Les 5 catégories d’événement indésirable neuropsychiatrique étaient prédéfinies. Les termes spécifiques inclus pour chaque catégorie étaient basés sur MedDRA 19.1. Chaque patient est compté une seule fois pour chaque événement indésirable spécifique. Un patient présentant plusieurs événements indésirables dans une catégorie est compté une seule fois pour cette catégorie.

*Non pré-spécifié lors de l’analyse statistique

Profil lipidique ¹³

Variation moyenne des taux de lipides à jeun de l’inclusion à la semaine 48

Le test statistique n’était pas préspécifié pour le cholestérol, les triglycérides ou le HDL-C.
*p<0,0001 pour la comparaison entre les groupes

DOR/3TC/TDF = 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil ;
EFV/FTC/TDF = 600 mg d’éfavirenz, 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil.
* Non pré-spécifié lors de l’analyse statistique.

DELSTRIGO® est une option thérapeutique de deuxième intention, chez les patients adultes et les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans, et pesant au moins 35 kg, infectés par le VIH-1, dont la charge virale est ≤ 100 000 copies/mL, sans preuve antérieure ou actuelle de résistance aux INNTI, à la lamivudine ou au ténofovir. DELSTRIGO® est une option thérapeutique lorsqu’un INNTI est indiqué et la prescription de la rilpivirine non appropriée, notamment pour des raisons d’interaction médicamenteuse. DELSTRIGO® contient du ténofovir disoproxil fumarate. Ainsi chez l’adolescent et les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 30 mL/min), en raison du risque important de néphrotoxicité et de retentissement sur la minéralisation osseuse, voire sur la croissance de l’enfant, DELSTRIGO® représente une option thérapeutique uniquement en cas d’impossibilité de prescrire les médicaments n’exposant pas à un risque d’atteinte rénale et osseuse. DELSTRIGO® doit être utilisé sous surveillance de la fonction rénale, du métabolisme phosphocalcique et des paramètres lipidiques.⁵

Pour des informations complètes sur la tolérance de la doravirine, consulter l’onglet « Tolérance générale »