Immunothérapies > Revue générale des mécanismes de résistance
Aujourd’hui, les immunothérapies font partie intégrante de l’arsenal thérapeutique des cancers et sont devenues des traitements de référence dans un certain nombre d’indications. Différents profils de réponse sont observés sous inhibiteurs de checkpoint immunitaires (ICI) :
- Des réponses initiales et prolongées sur le long terme et de longs répondeurs,
- Une absence de réponse dès le début de la maladie suggérant une résistance primaire,
- Des réponses ou des stabilités initiales suivies d’une progression de la maladie traduisant des résistances secondaires ou acquises.
Ces résistances peuvent être intrinsèques, car liées au fonctionnement des cellules tumorales, ou extrinsèques, dues à des facteurs extérieurs. L’identification de biomarqueurs associés à la réponse aux ICI et la compréhension de ces mécanismes de résistance constituent l’un des grands axes de recherche autour de l’immunothérapie antitumorale. Cet article fait le point sur l’état actuel des connaissances dans ce domaine.
Sommaire
Résistance primaire
Plusieurs mécanismes de résistance intrinsèque primaire aux ICI sont décrits parmi lesquels :
- une faible expression des ligands de PD-1, en particulier de PD-L1,
- la charge mutationnelle,
- des mutations somatiques spécifiques.
Une faible expression des ligands de PD-1, en particulier de PD-L1.
Le ligand PD-L1 exprimé par les cellules tumorales est à ce jour l’un des seuls biomarqueurs prédictifs de réponse aux ICI validé en clinique dans certaines indications (avec le statut dMMR/MSI). L’absence d’expression de PD-L1 est un biomarqueur de résistance primaire aux ICI. Dans une méta-analyse, regroupant les données de 7 études menées chez des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules, l’expression de PD-L1 ≥ 1 % est associée à un taux de réponse plus élevé que celui observé avec une expression de PD-L1 plus faible 2.
Cependant, la valeur prédictive de l’expression de PD-L1 est variable selon les études, probablement en lien avec les limites des techniques de quantification utilisées et les éléments suivants :
- hétérogénéité tumorale,
- différents modes d’évaluation de l’expression de PD-L1,
- seuils retenus,
- étude du niveau d’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales et/ou immunitaires,
- expression de PD-L1 différente entre la tumeur primitive et les sites métastatiques.
L’expression de PD-L2 et l’existence de formes solubles de PD-L1 dépourvus du domaine transmembranaire pourraient aussi être associées à une réponse ou à une résistance aux ICI anti PD-1 / PD-L1.
La charge mutationnelle
La prolifération clonale des cellules tumorales s’accompagne d’une accumulation de mutations au sein de l’ADN tumoral qui peuvent aboutir à l’expression de néoantigènes tumoraux susceptibles d’être reconnus par le système immunitaire. Les tumeurs malignes de la peau et les cancers bronchiques présentent un nombre important de mutations somatiques et la charge mutationnelle élevée de ces tumeurs pourrait expliquer leurs réponses aux ICI. Il en est de même pour les tumeurs dMMR/MSI et avec certaines mutations de BRCA2 dans les mélanomes et les cancers de l’ovaire 3-5.
Par ailleurs, une faible immunogénicité tumorale, exprimée par une faible charge mutationnelle ou un faible nombre de néoantigènes clonaux, est associée à une résistance primaire aux ICI. Cependant, une charge mutationnelle élevée n’est pas toujours associée à un nombre important de néoantigènes. A ce jour, la charge mutationnelle n’est pas utilisée en pratique clinique du fait du manque de standardisation des techniques, de la définition des résultats et seuils pour chaque type de cancer et de la taille importante des panels de gènes analysés.
Des mutations somatiques spécifiques.
Au-delà de la charge mutationnelle, certaines mutations spécifiques touchant les voies de signalisation impliquées dans la réponse immunitaire antitumorale pourraient induire une résistance primaire aux ICI.
- Les mutations entraînant un défaut de présentation des antigènes par le CMH-1, comme les mutations somatiques de la β2 microglobuline ou de la protéine de transport des fragments peptidiques entre le protéasome et le réticulum endoplasmique, le transporteur de peptides (Transporter associated with Antigen Processing, TAP) ;
- Les mutations touchant les voies de signalisation IFN-γ, JAK1/J2, STAT et PI3K (perte de PTEN, activation anormale de la β-caténine) ;
- L’inactivation des gènes suppresseurs de tumeur STK11 ou KEAP1 conduisant à un microenvironnement immunitaire « froid » et à une diminution de la densité de lymphocytes T cytotoxiques ;
- L’existence d’une signature transcriptionnelle, IPRES (Innate anti–PD-1 RESistance), décrite dans plusieurs types de tumeurs.
Résistance secondaire
La pression de sélection de clones de cellules tumorales induite par les ICI peut expliquer la survenue d’une résistance secondaire à ces traitements.
Le métabolisme tumoral pourrait aussi induire une résistance aux ICI avec une priorité des besoins énergétiques donnée aux cellules tumorales aux dépens du recrutement et du fonctionnement des cellules immunitaires.
Microenvironnement tumoral et résistance extrinsèque
Immunosuppression
Le profil du microenvironnement tumoral (MET) détermine la réponse au traitement par ICI, avec des tumeurs « chaudes » infiltrées par les lymphocytes T et sensibles aux ICI, et des tumeurs froides peu infiltrées en lymphocytes ou riches en cellules immunosuppressives résistantes aux ICI 6.
Parmi les cellules immunosuppressives présentes dans le MET, les MDSC (Myeloid Derived Suppressive Cells) inhibent l’immunité antitumorale via différents mécanismes :
- diminution du recrutement des lymphocytes T dans la tumeur,
- apoptose des lymphocytes T,
- diminution de l’expression d’une des chaînes du récepteur des cellules T,
- sécrétion de cytokines immunosuppressives (IL-10, TGF-β).
Les TAM de type M2 (Tumor-Associated Macrophages), en induisant la production d’IL-10 et de TGF-β, inhibent l’activité antitumorale des lymphocytes T et leur densité au sein du MET est un facteur de mauvais pronostic.
Up-régulation de points de contrôle inhibiteurs
L’expression d’autres points de contrôle immunitaire inhibiteurs comme, par exemple, TIM-3 à la surface des lymphocytes T présents dans le MET ou CD155 sur les cellules tumorales et les cellules myéloïdes, pourrait aussi faire partie des mécanismes de résistance aux ICI.
Structures lymphoïdes tertiaires (SLT)
Les SLT présents à la périphérie ou au sein de la tumeur, riches en cellules immunitaires, constituent des sites privilégiés pour la présentation d’antigènes tumoraux et l’activation d’une immunité antitumorale. Dans la plupart des tumeurs solides, la présence de SLT est associée à un pronostic favorable 7.
Facteurs périphériques
Immunosénescence lymphocytaire périphérique
Le profil des lymphocytes T se modifie au cours du vieillissement avec :
- une perte de l’expression de CD28,
- l’expression de CD57 et de KLRG1,
- une faible activité proliférative,
- des taux plus élevés de cellules sénescentes chez les patients atteints de pathologies inflammatoires chroniques.
Les ICI conservent une efficacité mais dans une moindre mesure. Un phénotype immunitaire sénescent (SIP) qui prend en compte le pourcentage de lymphocytes T sénescents a été proposé par Ferrara et al et une corrélation a été démontrée entre un statut sénescent SIP+ et une résistance primaire au traitement 8.
Microbiote
De nombreux travaux explorent le rôle du microbiote dans l’immunité locale et systémique. Son influence sur les effets des traitements antitumoraux a été suggérée dans plusieurs études (in vivo et chez l’homme) menées notamment avec les ICI.
Conclusion
Les mécanismes de résistance primaire ou acquise aux ICI ne sont pas complètement élucidés. Une meilleure compréhension de ces mécanismes moléculaires et immunologiques jouant un rôle dans la réponse et la résistance aux ICI pourrait permettre d’identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs et de proposer une stratégie thérapeutique plus personnalisée.
Références
(1) D’après Naigeon M et al. Résistance tumorale et immunothérapie. Correspondances en Oncothéranostique 2020 ;IX(3) :90-6
(2) Passiglia F et al. PD-L1 expression as predictive bio- marker in patients with NSCLC: a pooled analysis. Oncotarget 2016;7(15):19738-47
(3) Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science 2015;348(6230):69-74
(4) Nebot-Bral L et al. Why is immunotherapy effective (or not) in patients with MSI/MMRD tumors? Bull Cancer 2019; 106:105-13
(5) Strickland KC et al. Association and prognostic significance of BRCA1/2-mutation status with neoantigen load, number of tumor-infiltrating lymphocytes and expression of PD-1/PD-L1 in high grade serous ovarian cancer. Oncotarget Onco- target 2016;7:13587-98
(6) Fridman WH et al. The immune contexture in human tumors: impact on clinical outcome. Nat Rev Cancer 2012;12:298-306
(7) Sautès-Fridman C et al. Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2019;19:307-25
(8) Ferrara R et al. P1.04-31 Immunosenescence correlates with poor outcome from PD-(L)1 blockade but not chemotherapy in non small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2019;14:S452