PK-PD

Étude prospective, randomisée, en double aveugle chez le volontaire sain de 18 à 65 ans de doses uniques ascendantes (partie 1) et des doses multiples ascendantes (partie 2) par voie intraveineuse de ceftolozane, tazobactam et ceftolozane-tazobactam. ⁽⁸⁾

Dans la partie 1, trois cohortes de 6 sujets ont reçu chacune des doses uniques croissantes de ceftolozane, tazobactam et ceftolozane-tazobactam en perfusion de 1h. Dans la partie 2, deux cohortes de 20 sujets chacune ont reçu des doses multiples de médicament à l‘étude pendant 10 jours avec un minimum de 2 jours de séparation entre chaque traitement (jours 1, 4 et 7). ⁽⁸⁾

Profil semi-logarithmique de la concentration de ceftolozane et de tazobactam en fonction du temps après l’administration d’une dose unique de 1 g/0,5 g ou de 2 g/1 g de ZERBAXA® chez les adultes sains

L’exposition de ceftolozane est linéaire et dose-dépendante. ⁽⁸⁾
Tolérance : la plupart des évènements indésirables liés à la perfusion qui étaient liés au produit sont survenus après une ligne intraveineuse en place pendant plus de 24 h. ⁽⁸⁾

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique ⁽¹⁾

• Pour ceftolozane, la durée pendant laquelle la concentration plasmatique est supérieure à la concentration minimale inhibitrice du ceftolozane pour la bactérie a été reconnue comme étant le paramètre le plus prédictif de l’efficacité dans des modèles animaux d’infection.
• Pour tazobactam, l’index pharmacodynamique (PD) associé à l’efficacité correspond au pourcentage de l’intervalle de dose durant lequel la concentration plasmatique du tazobactam est supérieure à une valeur seuil (T% > seuil). La durée pendant laquelle la concentration plasmatique se situe au-dessus d’une valeur seuil de concentration a été définie comme étant le paramètre le plus prédictif de l’efficacité du tazobactam dans des modèles non cliniques in vitro et in vivo.

Propriétés pharmacocinétiques ⁽¹⁾

Les valeurs de la Cmax et de l’ASC du ceftolozane/tazobactam augmentent quasi-proportionnellement à la dose administrée, pour des doses uniques allant de 250 mg à 3 g de ceftolozane et de 500 mg à 1,5 g de tazobactam. Il n’est pas observé d’accumulation notable du ceftolozane/tazobactam après plusieurs perfusions IV d’une heure de ceftolozane/tazobactam 1 g/0,5 g ou ceftolozane/tazobactam 2 g/1 g administrées toutes les 8 heures pendant une durée allant jusqu’à 10 jours chez des adultes sains ayant une fonction rénale normale. La demi-vie d’élimination (t½) du ceftolozane ou du tazobactam est indépendante de la dose.

Paramètres pharmacocinétiques de ZERBAXA® chez l’adulte