Etude aspect-NP chez l’ adulte

ÉTUDE ASPECT-NP ^(1,3,4,9) CHEZ L’ ADULTE

Évaluation de ZERBAXA® dans les Pneumonies nosocomiales ^(PN), dont les
pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) ^(3,9)

Objectif de l’étude ⁽³⁾
Évaluation de l’efficacité et de la tolérance de ZERBAXA® versus méropénème chez l’adulte atteint d’une pneumonie nosocomiale ventilée.

Descriptif de l’étude ⁽³⁾

Étude de non-infériorité, multicentrique, prospective, en double aveugle, randomisée.

Limites des données cliniques ^(1,9)

• Pas de données cliniques chez les immunodéprimés et en cas de neutropénie sévère et chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale sous hémodialyse.
• De manière générale, le nombre de bactéries Gram-négative résistantes au ceftolozane/tazobactam (définie par une CMI > 8 μg/mL pour P. aeruginosa et > 4 μg/mL pour les entérobactéries) ou au méropénème (définie par une CMI > 2 μg/mL pour P. aeruginosa et > 1 μg/mL pour les entérobactéries) à l’inclusion parmi la population en ITT était faible. Les CMI du ceftolozane/tazobactam étaient ≤ 8 et ≤ 4 μg/mL contre la majorité des isolats de P. aeruginosa et des isolats d’Enterobacteriaceae, respectivement. Dès lors, les données sont insuffisantes pour conclure quant aux tendances des résultats des CMI de ceftolozane/tazobactam pour les bactéries Gram-négative. De même, aucune tendance n’a été observée dans les résultats des CMI du méropénème (D’après CSR, 11.1.4.2.3 ⁽⁹⁾).

Caractéristiques démographiques et cliniques de la population ITT^{# (3,4,9)}

D’après CSR, Table 10-4 (9)

^# Population Intent-To-Treat : tous les patients randomisés ayant ou non reçu le traitement (regroupés selon le traitement auquel ils étaient randomisés). ⁽³⁾
PAVM : Pneumonie nosocomiale acquise sous ventilation mécanique
PN-vm : Pneumonie nosocomiale justifiant une ventilation mécanique
APACHE : Acute Physiology and Chronic Health Evaluation
SOFA : Sepsis related Organ Failure Assessment ou Sequential Organe Failure Assessment :
Ce score évalue la défaillance viscérale d’organe et s’appuie sur six sous-scores, un pour chaque système : respiratoire, neurologique, cardiovasculaire, hépatique, rénal et de coagulation. Un score > 7 traduit un risque de mortalité supérieur à 20 %.

Germes identifiés dans les voies respiratoires basses à l’inclusion (Population en mITT)

Notes : n=Nombre de patients par categorie. N=Nombre de patients dans la population en ITT.
N (%) : Pourcentages calcules tels que 100 x (n/N).
ESBL+ inclus toutes enzymes ESBL, bactéries productrices de β-lactamases à spectre élargi.
* Les patients avec plus d’un pathogène isolé à l’inclusion sont présentés une seule fois par categorie (ex : pathogène à Gram négatif ou à Gram positif), par classe d’organisme (ex : Entérobactéries) et par pathogène (ex : Escherichia coli).

Principaux critères d’inclusion

• Patient adulte intubé et sous ventilation mécanique (âge ≥ 18 ans)
• Diagnostiqué selon des critères cliniques et radiographiques :
  • PN-vm (premiers signes/symptômes ≤ 24 heures avant ou ≤ 48 heures après l’intubation pour des
    patients hospitalisés depuis ≥ 48 heures ou ayant quitté l’hôpital au cours des 7 jours précédents)
    OU
  • PAVM (ventilation mécanique ≥ 48 heures après l’intubation)

Principaux critères d’exclusion

• Unique détection de pathogènes Gram-positif, lors de la coloration Gram
• Pathogène Gram-négatif résistant à un des médicaments de l’étude, identifié grâce à une culture respiratoire ou une hémoculture ≤ 15 jours avant la première dose
• Traitement antibactérien (> 24h) actif sur les pathogènes Gram-négatif qui peuvent provoquer des PN dans les 72h avant la première dose (exception : PN persistante/aggravée ou nouvelle PN malgré ≥ 48 heures de traitement Gram-négatif actif)
• Autres pathologies qui peuvent interférer avec l’interprétation des résultats
• Survie estimée < 72 heures
• Insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse
• Neutropénie < 500/mm3
• Immunodépression

Critère primaire

Réponse clinique dans la population ITT^# à la visite TOC^# en utilisant une marge de non-infériorité de 12,5 % avec un seuil de significativité au test unilatéral de 0,0125.

Critères secondaires

• Mortalité à J28 toutes causes confondues basées sur la différence du taux de réponse clinique entre les deux traitements en utilisant une marge de non-infériorité de 12,5 % avec un seuil de significativité au test unilatéral de 0,0125.
• Réponse microbiologique par pathogène à la visite TOC^# dans la population mITT^##.
• Réponse clinique lors de la visite de contrôle chez les patients pour lesquels P. aeruginosa a été isolé par culture microbienne à l’inclusion dans la population mITT et dans la population ME.
• Réponse clinique lors de la visite de contrôle chez les patients pour lesquels une entérobactérie a été isolée par culture microbienne à l’inclusion dans la population mITT et dans la population ME.

Analyse statistique

La non-infériorité de ZERBAXA® est statistiquement démontrée si la bome inférieure de l’intervalle bilatéral à 97,5 % est supérieure à -12,5 %.

Définition de la guérison clinique

• Une disparition complète de tous ou de la plupart des signes et symptômes dus à la PN ventilée et
• L’absence de nouveaux signes, symptômes ou complications attribuables à la PN ventilée et
• Aucun traitement antibiotique supplémentaire administré pour la PN ventilée, à l’exception du traitement adjuvant et
• Patient en vie

* Population Intent-To-Treat : tous les patients randomisés ayant ou non reçu le traitement (regroupés selon le traitement auquel ils étaient randomisés). ^(3)
# Visite Test-Of-Cure : 24 à 32 jours après le début de l’administration du traitement. ^(3)
## Population microbiological Modified Intent-To-Treat : patients ayant reçu au moins une dose de traitement ⁽³⁾
PN : Pneumonie Nosocomiale

Réponse clinique, en termes de taux de guérison par pathogène lors de la visite de contrôle (Populations mITT et ME)

ÉTUDE ASPECT-NP chez l’adulte ⁽⁹⁾

Tolérance de ZERBAXA® dans l’étude ASPECT-NP chez l’adulte ⁽⁹⁾

Effets indésirables par catégorie

* Si le patient a plusieurs EI, il n’est compté qu’une seule fois mais avec le degré de sévérité maximum. Les degrés de sévérité, du pire cas au meilleur cas, sont sévère, modéré et léger.
** Si le patient à plusieurs EI et au moins un lié au médicament, l’EI est compté parmi les EI liés au médicament.

Effets indésirables fréquents (≥ 2 % des patients)

Tolérance de ZERBAXA® dans l’étude ASPECT-NP ⁽³⁾

Effets indésirables graves

Pour plus d’informations sur la tolérance de ZERBAXA®, se rapporter à l’onglet Tolérance Générale.

EFFETS INDÉSIRABLES SÉVÈRES/DÉCÈS/AUTRES EFFETS INDÉSIRABLES SIGNIFICATIFS ⁽³⁾

Décès

Au total, 206 (28,6 %) patients sont décédés durant l’étude, en proportion similaire entre les groupes ZERBAXA® et méropénème.
Les principales causes de mortalité étaient les troubles cardiaques (6,7 % de l’ensemble des patients) et les troubles du système nerveux (6,0 % de l’ensemble des patients), en proportion similaire de patients dans les groupes de traitement. La défaillance d’organes multiple, le choc septique, l’œdème cérébral, et l’insuffisance cardiaque aiguë sont les effets indésirables provoquant le décès les plus rapportés (> 2 % des patients), en proportion similaire dans les deux groupes de traitement.

Les raisons des décès des patients sont considérées comme non liées au traitement. Elles étaient en général associées aux comorbidités ou complications sous-jacentes qui se sont développées pendant l’étude.

Effets indésirables sévères liés au traitement à l’étude

L’incidence des effets indésirables liés au traitement à l’étude est comparable dans les 2 groupes de traitement : 38 patients dans le groupe ZERBAXA® et 27 dans le groupe méropénème. Au total, 8 patients (5 dans le groupe ZERBAXA® et 3 dans le groupe méropénème) ont développé des effets indésirables sévères imputables au traitement à l’étude.
Dans le groupe ZERBAXA®, les effets indésirables sévères étaient : bradycardie, diarrhées, insuffisance hépatique, candidose systémique, élévation ALAT, ASAT et glutamyl transférase.
Élévation des enzymes hépatiques : survenue chez un seul et même patient et a nécessité l’arrêt du traitement.
Insuffisance hépatique : survenue chez un seul patient et a nécessité l’arrêt du traitement.

Dans le groupe méropénème, les effets indésirables sévères étaient : diarrhées, hépatite cholestatique et infection à C. difficile.

Hématotoxicité

L’incidence des toxicités hématologiques de Grade 3 et Grade 4 était similaire dans les 2 groupes.

Hépatotoxicité

Un patient dans le groupe ZERBAXA® a développé une hépatotoxicité. Ses antécédents médicaux comprenaient une cirrhose en amont de l’inclusion.

Arrêt de traitement

Les effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement sont en proportion similaire dans les 2 groupes de patients.

• Décès
• Infections et infestations (2,2 %)
• Troubles du système nerveux (2,2 %)
• Choc septique, œdème cérébral et insuffisance rénale aiguë (> 1 %)

Pour plus d’informations sur la tolérance de ZERBAXA®, se rapporter à l’onglet Tolérance Générale.

DIFFÉRENCE D’ÉVALUATION ENTRE FDA ET EMA ^(3,4)

Différence entre la FDA et l’EMA dans le modèle de l’étude ASPECT-NP

^# Population Intent-To-Treat : tous les patients randomisés ayant ou non reçu le traitement (regroupés selon le traitement auquel ils étaient randomisés). ^₍₃₎
## Visite Test-Of-Cure : 24 à 32 jours après le début de l’administration du traitement. ^₍₃₎