ADN tumoral circulant et biopsie liquide : quels apports pour le suivi de la maladie et la décision thérapeutique en oncologie ?
À retenir
- L’ADN tumoral circulant (ADNtc) est un biomarqueur majeur dans la détection de la maladie résiduelle minimale et l’évaluation pronostique dans de nombreux cancers.
- La biopsie liquide peut intervenir à différents moments du parcours de soins : diagnostic, suivi thérapeutique, détection de rechute ou identification de résistances.
- Les tests « tumor-informed » offrent une sensibilité supérieure mais nécessitent l’analyse préalable du tissu tumoral.
- L’absence d’ADNtc après chirurgie est associée à un excellent pronostic, tandis que sa persistance constitue un marqueur prédictif de rechute.
- Des biomarqueurs émergents, comme les altérations KEAP1 et KMT2C, pourraient permettre d’anticiper certaines résistances à l’immunothérapie.
- De nouvelles approches technologiques (méthylation, fragmentomique, IA) devraient enrichir les capacités de la biopsie liquide.
Les données présentées à l’ASCO confirment le rôle central de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) comme biomarqueur de maladie résiduelle minimale (MRD) et pronostique, tous cancers confondus.
La biopsie liquide repose sur l’analyse de cet ADN tumoral circulant, principalement à partir du plasma sanguin, et occupe désormais une place croissante à différents stades de la prise en charge des cancers.
Ses applications potentielles sont multiples :
- absence de tissu tumoral exploitable au diagnostic,
- évaluation de la réponse aux traitements néoadjuvants,
- évaluation pronostique après chirurgie,
- aide à la décision pour un traitement adjuvant,
- détection précoce des rechutes,
- identification des mécanismes de résistance.
Toutefois, les performances des tests reposant sur l’ADNtc dépendent de plusieurs facteurs biologiques et cliniques, notamment :
- la charge tumorale,
- le stade tumoral,
- le sous-type histologique,
- le site métastatique,
- le moment du prélèvement.
Tests « tumor-informed » et « tumor-agnostic » : deux approches complémentaires
Deux grandes approches technologiques coexistent aujourd’hui dans l’analyse de l’ADN tumoral circulant.
Les approches « tumor-agnostic »
Les tests « tumor-agnostic » reposent sur des panels standardisés ne nécessitant pas l’analyse préalable du tissu tumoral.
Ils présentent plusieurs avantages :
- rapidité de mise en œuvre,
- tissu tumoral non nécessaire,
- standardisation possible à grande échelle.
En revanche, leur sensibilité reste limitée, notamment pour la détection de la maladie résiduelle minimale.
Les approches « tumor-informed »
À l’inverse, les tests « tumor-informed » reposent sur le séquençage du génome tumoral du patient, permettant d’identifier des altérations spécifiques qui seront ensuite recherchées dans le plasma.
Cette stratégie offre :
- une sensibilité accrue,
- une spécificité élevée pour le suivi personnalisé du patient.
Le projet MONSTAR-SCREEN-3 illustre la faisabilité de cette approche, avec un test « tumor-informed » permettant un suivi ultrasensible et individualisé de l’ADNtc après traitement.
Cependant, ces approches présentent certaines contraintes :
- délais analytiques plus longs,
- coûts plus élevés,
- tissu tumoral nécessaire,
- complexité logistique pour une utilisation en routine.
ADNtc et maladie résiduelle minimale : un marqueur pronostique majeur
Plusieurs travaux présentés à l’ASCO montrent que la détection de l’ADN tumoral circulant après traitement constitue un marqueur pronostique robuste.
Les résultats indiquent notamment que :
- l’absence d’ADNtc après chirurgie ou traitement néoadjuvant est associée à un excellent pronostic,
- ces patients ne présentant pas d’ADNtc pourraient ne pas tirer de bénéfice d’un traitement adjuvant, ouvrant la voie à des stratégies de désescalade thérapeutique.
À l’inverse :
- la persistance d’ADNtc constitue un marqueur prédictif fort de rechute,
- cette présence d’ADNtc peut identifier des patients susceptibles de bénéficier d’un traitement complémentaire.
Ces observations, retrouvées dans plusieurs types tumoraux, soulignent l’intérêt du suivi longitudinal de l’ADNtc pour affiner la stratification des patients.
Biomarqueurs émergents de résistance à l’immunothérapie
Au-delà du suivi de la maladie résiduelle minimale, plusieurs travaux présentés à l’ASCO ont également identifié de nouveaux biomarqueurs associés à la résistance à l’immunothérapie néoadjuvante.
Une analyse complémentaire du programme AGEANT, basée sur le séquençage du génome entier, a comparé des patients présentant une maladie résiduelle après traitement avec ceux n’en présentant pas.
Les résultats montrent que les patients avec maladie résiduelle persistante présentent plus fréquemment :
- des mutations KEAP1,
- des mutations STK11,
- des altérations du gène SMARCA4,
- des altérations émergentes, notamment du gène KMT2C.
L’association des mutations KEAP1 et KMT2C apparaît particulièrement prédictive d’une absence de réponse à l’immunothérapie néoadjuvante et d’une persistance de la maladie résiduelle.
Ces résultats restent exploratoires, mais suggèrent que l’identification de ces profils moléculaires pourrait permettre :
- d’anticiper certaines résistances à l’immunothérapie,
- d’orienter les patients vers une intensification du traitement adjuvant après chirurgie.
Limites actuelles et perspectives technologiques
Malgré son potentiel, l’utilisation clinique de l’ADNtc soulève encore plusieurs questions.
En pratique, la clairance de l’ADNtc après chirurgie est généralement évaluée entre 4 et 6 semaines, puis de façon répétée au cours du suivi.
Toutefois, son utilisation pour ajuster les stratégies néoadjuvantes ou adjuvantes reste à préciser, l’évaluation de la réponse pathologique demeurant actuellement le standard de référence.
Plusieurs pistes technologiques sont en cours de développement pour améliorer les performances des tests :
- intégration d’altérations épigénétiques,
- analyses de méthylation de l’ADN,
- approches de fragmentomique,
- développement d’algorithmes d’intelligence artificielle.
Par ailleurs, de nouveaux biomarqueurs sont à l’étude, notamment :
- KMT2C et KEAP1 comme marqueurs de résistance à l’immunothérapie,
- des scores quantitatifs complexes (QCS) pour certaines cibles thérapeutiques comme TROP2 ou HER2.
L’intégration de ces outils en pratique clinique nécessitera néanmoins de relever plusieurs défis techniques, économiques et réglementaires.
FAQ
L’ADN tumoral circulant correspond à des fragments d’ADN issus des cellules tumorales et présents dans la circulation sanguine. Il peut être détecté à partir d’un prélèvement sanguin dans le cadre d’une biopsie liquide.
La biopsie liquide peut être utilisée dans plusieurs situations : absence de tissu tumoral au diagnostic, suivi de la réponse aux traitements, détection de maladie résiduelle minimale après chirurgie, identification de rechute ou analyse de mécanismes de résistance.
Les tests « tumor-agnostic » utilisent des panels standardisés sans analyse préalable du tissu tumoral, tandis que les tests « tumor-informed » nécessitent l’identification préalable des mutations spécifiques de la tumeur du patient, sur prélèvement tissulaire, afin d’assurer un suivi personnalisé.
Non. À ce jour, l’évaluation de la réponse pathologique reste le standard de référence pour juger de l’efficacité d’un traitement néoadjuvant, même si l’ADNtc apparaît comme un biomarqueur prometteur.
Certaines altérations moléculaires, notamment des gènes KEAP1, STK11, SMARCA4 et KMT2C, sont associées à une persistance de maladie résiduelle et pourraient être impliquées dans la résistance à l’immunothérapie.
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